Rimegepant nyaéta hiji-hijina antagonis reséptor CGRP di dunya anu ngamangpaatkeun téknologi tablet disintegrasi oral anu dipatenkeun sareng mangrupikeun ubar munggaran di dunya anu tiasa dianggo pikeun pengobatan sareng pencegahan serangan migrain akut.
Dina tanggal 27 Pébruari 2020, Badan Pengawas Obat jeung Kadaharan AS (FDA) nyatujuan pamasaran tablet remdesivir panicol sulfat kalayan ngaran mérek Nurtec® ODT.
Nepi ka ayeuna, rute sintétik utama pikeun bahan farmasi aktif remepiride nyaéta dua rute anu diungkabkeun ku produsén aslina, Bristol-Myers Squibb, nganggo (6S,9R)-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-sikloheptatriénpiridin-5-on (sanyawa 1) salaku bahan awal.
Rute 1: Remegapan disiapkeun ngaliwatan réaksi genep léngkah anu ngalibatkeun, diantarana: réduksi gugus keton ku natrium borohidrida, klorinasi gugus hidroksil ku triphenylfosphin sareng N-klorosuksinimida, substitusi atom klorin ku natrium azida, désilikonisasi ku tetrabutilammonium fluorida, gandéngan, sareng réduksi gugus azida ku trimetilfosfin. Rute ieu dipidangkeun di handap (Gambar 3):
Rute 2: Ngagunakeun sanyawa 1 salaku bahan awal, remepam disintésis dina tilu léngkah (réaksi hiji léngkah tetraisopropoxytitanium, alumina, sareng paladium dina karbon pikeun ngahasilkeun antara konci 2a, deproteksi pikeun ngahasilkeun antara konci 2b, sareng gandéngan). Rute ieu dipidangkeun di handap (Gambar 4):
Sakumaha anu tiasa ditingali tina rumus struktural, bahan farmasi aktif molekul Remegapan ngagaduhan tilu pusat kiral. Nyiptakeun amina kiral dina posisi 5 sikloheptana mangrupikeun tantangan anu signifikan pikeun ningkatkeun produksi bahan farmasi aktif. Panalungtikan salajengna bakal fokus kana ningkatkeun prosés sintésis pikeun zat antara konci 2a/2b.
Patén CN114957247A ngajelaskeun hiji metode pikeun nyiapkeun zat antara konci 2a/2b: ngagunakeun sanyawa 3a salaku bahan awal, réaksi pambukaan cingcin stereoselektif lumangsung sareng réagen Lewis pikeun ngabentuk sanyawa 3b, anu teras ngalaman réaksi Suzuki, panyalindungan silanisasi, substitusi, sareng deproteksi pikeun masihan zat antara konci 2b dina hasil sakabéhna sakitar 54%. Métode ieu dipidangkeun di handap (Gambar 5):
Patén CN116768938A ngajelaskeun hiji metode pikeun nyiapkeun zat antara konci 2a: ngagunakeun sanyawa karbonil (4a) salaku bahan awal, zat antara 1 disiapkeun ku réduksi, panyalindungan TIPS, sareng réaksi sareng 2,3-difluorobromobenzena. Zat antara 1 ngalaman réaksi réduksi-aminasi asimetris dina aksi katalis kompleks FeⅡ/EDTA teras ngalaman amonolisis sareng 20% amonia cai pikeun ngahasilkeun zat antara konci 2a (Gambar 6a).
Dina literatur séjén (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), hiji metode pikeun nyiapkeun zat antara konci 2b dijelaskeun: ngagunakeun sanyawa 2 salaku bahan baku, zat antara konci 2b diala ngaliwatan katalisis AlⅢ/EDTA. Metodena sapertos kieu (Gambar 6b):
Patén CN116640811A/CN116083385A ngajelaskeun hiji metode pikeun nyiapkeun zat antara konci 2a/2b: ngagunakeun sanyawa 1/2 salaku bahan awal, zat antara kiral konci 2a/2b dihasilkeun langsung ngaliwatan réaksi transaminase hiji léngkah. Prosés ieu henteu ngan ukur ngagaduhan léngkah sintétik anu pondok tapi ogé sacara signifikan ningkatkeun selektivitas kiral sareng hasil zat antara konci 2a/2b. Salajengna, metode persiapan dicirikeun ku kaayaan réaksi anu hampang sareng operasi pasca-pamrosésan anu aman, anu nyumponan sarat produksi industri (Gambar 7).
Sanyawa alkohol kiral 4b mangrupikeun prékursor pikeun zat antara amina kiral konci 2a/2b. Ayeuna, rute sintétik anu sayogi sacara umum dibagi kana dua kategori: kimiawi sareng kemoénzimatik.
Dina literatur (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), perusahaan anu ngalaksanakeun panilitian aslina ngajelaskeun rute pikeun nyintésis 4b ngalangkungan réduksi asimetris: nganggo dimetil 2,3-piridindikarboksilat (5a) salaku bahan awal, 4a antara diala ngalangkungan réaksi siklisasi sareng dékarboksilasi Dieckmann, teras sanyawa alkohol kiral disintésis ngalangkungan réduksi asimetris nganggo katalis logam Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ kalayan konvérsi 100% sareng ee≥99,9% (Gambar 8).
Mimitina, perusahaan panalungtikan nyebatkeun dina patén CN102066358B yén sanyawa diketon (4a) diréduksi jadi 4b ku metode énzimatik, tapi henteu ngungkabkeun inpormasi khusus ngeunaan réaksi éta; engkéna, dilaporkeun dina literatur (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) yén sanyawa diketon diréduksi jadi 4b dina katalisis keton reduktase ES-KRED-119 kalayan hasil réaksi 81% sareng nilai ee 99,2% (Gambar 9).
Keton reduktase ES-KRED-119 anu dianggo dina metode énzimatik di luhur dipésér ti Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical ngarobih énzim dina patén CN202410502187.9, sareng konsentrasi substratna tiasa ngahontal 100 g/L.
Réduksi asimetris énzimatik langkung cocog sareng sarat industri pikeun sintésis sanyawa alkohol kiral (4b). Panilitian salajengna parantos museur kana ningkatkeun katalis atanapi panyaringan sareng ngaoptimalkeun réduktase keton, anu moal dibahas sacara rinci di dieu.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Métode pikeun ngahasilkeun antagonis reséptor CGRP sikloheptapiridin: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, et al. Métode sintétis pikeun rimegepant sareng zat antara na: Cina, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Métode pikeun nyiapkeun katalis beusi sareng produk antara rimexam: Cina, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Ulikan awal ngeunaan téknologi sintésis bagian kiral fluorinasi tina antagonis reséptor CGRP Remegapan ngalangkungan metode aminasi katalitik asimetris [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] Anjeunna Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Métode pikeun Nyiapkeun rimexam panengah: Cina, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, et al. Sintésis antara polimér konci anu épisién pisan nganggo transaminase anu dimodifikasi [J]. Panalungtikan sareng Pangwangunan Prosés Organik, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, et al. Sintésis énantioselektif antagonis CGRP anu efisien sareng tiasa diskalakeun [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Bantahan: Artikel ieu diproduksi ulang ti Yaozhi.com. Gambar sareng téksna dijaga ku hak cipta ku pangarang aslina. Reproduksi ieu kanggo tujuan inpormasi hungkul sareng henteu ngagambarkeun pandangan platform ieu. Upami anjeun gaduh patarosan ngeunaan eusi, hak cipta, atanapi masalah sanésna, punten tinggalkeun pesen dina platform ieu, sareng kami bakal ngawaler éta pas mungkin.
Hak Cipta © 2009-2026 YAOZH.COM. Sadaya hak disimpen. Nomer Pendaptaran Kementerian Perindustrian sareng Téknologi Inpormasi: ICP10200070-3
Nomer lisénsi pikeun panyediaan jasa télékomunikasi nilai tambah via Internét: YuB2-20120028. Sertipikat kualifikasi pikeun panyediaan inpormasi ngeunaan produk ubar via Internét: (Yu)-Commercial-2021-0017
Situs Web Yaozhi: Yaozhi.com | Warta Yaozhi | Aula Kuliah Yaozhi | Yaozhi Média | Data Yaozhi | Kualifikasi Pausahaan | Taros Kami
Hak Cipta © 2009-2026 YAOZH.COM. Sadaya hak disimpen. Nomer Pendaptaran Kementerian Perindustrian sareng Téknologi Inpormasi: ICP10200070-3
Waktos posting: 23 Januari 2026